成果简介：

       1986 年被 FDA 批准“替尼泊苷”上市，用于治疗恶性淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤和小细胞肺癌等人类多发性癌症，然而，大部分患者在临床使用替尼泊苷治疗时出现严重的贫血、骨髓抑制、消化系统损伤等毒副作用，导致该药已逐渐从全球市场退市或重新临床评估。

       本项目通过老药替尼泊苷二次开发得到抗肿瘤活性强、毒副作用低的候选药物 4β-(5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑)-替尼泊苷。与替尼泊苷相比(LD50 为 46.12 mg/kg)，5-氟苯并恶唑/噻唑取代替尼泊苷 LD50为 208.45 and 167.52 mg/kg，无器官炎症损伤，体内整体毒性显著降低。毒理学研究表明，4β-(5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑)-替尼泊苷能特异性激活正常细胞的 PI3K 促增殖信号途径，抑制正常细胞凋亡，从而降低了对正常细胞毒性。以 30 mg/kg/day 剂量每隔 2 天腹腔给药一次，20 天后阳性对照替尼泊苷对小鼠 A549 移植瘤抑制率为 48%，而候选药物4β-(5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑)-替尼泊苷的抑制率达到 73%和 62%，表现出良好的实体瘤抑制效果。解决了老药替尼泊苷存在毒性强的问题，有望开发为高效低毒的抗肿瘤新药。该研究成果发表在药学领域国际知名学术期刊 Journal of Medicinal Chemistry 2020, 63:2877-2893. 申请中国发明专利201926354821.3。

       应用情况：
       老药替尼泊苷二次开发的高效低毒候选药物正在临床前研究中。